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先说重点

肿瘤治疗性疫苗是指通过诱导或增强机体针对肿瘤抗原的特异性主动免疫反应，从而达到控制和杀伤肿瘤细胞、清除微小残留病灶以及建立持久的抗肿瘤记忆等治疗作用的一类疗法。随着基因测序成本的大幅下降、人工智能（AI）及mRNA等技术的发展，肿瘤治疗性疫苗进入了全新的发展时期，大批制药巨头和Biotech加入到肿瘤治疗性疫苗的研发热潮中，例如，10月12日，默沙东刚刚为从Moderna授权1款癌症mRNA疫苗支付了2.5亿美元。

医药魔方Pro：CDE为何在这样一个时间点发布了《肿瘤治疗性疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》？这份《征求意见稿》释放了怎样的信号？

陈枢青教授：人类很早就知道，肿瘤的天敌就是人体免疫。肿瘤细胞一旦产生，免疫细胞就会对其进行清除，这是体内持续发生的动态平衡。只要免疫系统正常，一般人不会罹患肿瘤。一百年前，被誉为免疫治疗之父的著名医生William Coley用灭活的脓链球菌与粘质沙雷氏菌过滤的混合物来治疗肿瘤患者，在几百例患者取得疗效，就是利用了细菌抗原能激活体内免疫系统的性质。但是，由于非特异性激活免疫系统会带来很大的毒性反应，Coley毒素并没有能够在临床长期推广。最近几十年，科学家发明了抗体药物，如HER2抗体、CD20抗体等，这类治疗方法属于被动性免疫治疗，其原理是利用抗体药物靶向肿瘤细胞表面的肿瘤相关抗原，再吸引免疫细胞来杀死肿瘤细胞。这类药物已经在临床上显示了良好效果，已经得到了广泛使用。近年来，科学家还发明了CAR-T技术，将抗体的识别区利用转基因技术在患者自身T细胞上表达，使经改造的T细胞变成能够靶向肿瘤细胞的特异性T细胞。其治疗效果极为显著，部分患者得到了治愈，但是CAR-T技术对实体瘤患者的治疗效果仍不理想。另一类免疫检查点抑制剂药物，如PD-1抗体、PD-L1抗体和CTLA-4抗体等，能够解除T细胞的抑制作用，从而让T细胞继续杀伤肿瘤。但这类药物只对那些在自身肿瘤组织中已有T细胞浸润但其杀伤能力被免疫检查点抑制了的患者，才表现出良好的效果，为其带来长期生存的希望。但是，这类患者的比例大概只占20%-30%。

利用疫苗来教育免疫细胞更有效地识别并杀伤肿瘤细胞，从而实现预防肿瘤复发以及治疗肿瘤，是科学家长期的梦想。但是长期的努力并没有成功，主要原因是对肿瘤抗原的认识不足，使得大量的研究工作都是枉然。进入新世纪后，随着基因测序成本的大幅度下降，科学家才有机会对肿瘤细胞进行全面的基因突变分析，从而认识到T细胞识别肿瘤的天然靶标是新生抗原。

所谓新生抗原是基因突变产生的蛋白质片段并被细胞的MHC分子递呈到细胞膜表面，其实质是内源性的异物，因此可以被自身T细胞有效识别。如果用这类抗原来做疫苗，那不就是可以激活特异性免疫吗？近5年欧美和我国科学家在这个领域展开了激烈的竞争，目前来看在利用人工智能的新生抗原分析和疫苗设计方面中国科学家领先，而在临床试验方面欧美科学家领先。美国FDA和欧洲EMA分别设立了肿瘤卓越中心和创新事务小组，主要负责像肿瘤新生抗原个体化疫苗这类具有高度创新类的新药产品注册申报，可以及时推进这类疫苗临床试验。

CDE选择在这样一个时间点发布《肿瘤治疗性疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，体现出其对肿瘤治疗性疫苗这类具有明显临床价值的创新药技术发展的重视、紧盯国际前沿技术发展，旨在解决产业创新发展的“卡脖子”问题、提升产业整体水平、使其与国际水平保持同步。CDE的这一举动也恰恰证明了目前已经到了肿瘤治疗性疫苗发展的关键时期，需要国家监管体系的介入与大力推进才能使我国在该技术领域保持领先，尽早造福更多的肿瘤患者。

医药魔方Pro：从该《征求意见稿》中，您读到了哪些重要信息？

陈枢青教授：该《征求意见稿》对肿瘤治疗性疫苗产品开发具有重要的指导性意义，值得此领域相关人员详细地解读学习。

比如，在临床试验设计的一般考虑因素中，该《征求意见稿》指出针对受试者人群，可在早期探索性临床试验中纳入多个瘤种的受试人群以期获得更多的数据；对于那些基于生物信息学分析的个体化疫苗、或利用患者自身组织或细胞制成的治疗性疫苗来说，每个患者的遗传背景和肿瘤组织学都不同，导致疫苗制剂不同，在异质性患者群体中分析临床试验结果可能格外困难。因此，在肿瘤治疗性疫苗的临床试验中选择患者群体时，应仔细考虑患者群体的异质性对试验设计和评价的影响。该说明体现了CDE充分理解肿瘤存在的高度异质性，也证明肿瘤个体化治疗是未来的发展方向，通过不断提升抗肿瘤治疗的精准性，使肿瘤患者能接受到更为适合自己的治疗药物。

对于个体化肿瘤治疗性疫苗，由于抗原筛选主要依赖于计算机软件算法，故抗原筛选软件应综合评估肿瘤新生抗原诱导特异性抗肿瘤免疫反应的能力，包括但不限于肿瘤基因组突变、基因表达量、HLA 基因型别、HLA杂合丢失、抗原亲和力预测、突变抗原与正常蛋白质组序列对比等多种分析。该说明体现了CDE已对个体化肿瘤治疗性疫苗进行充分研究，其所提出的对抗原筛选软件需要考虑的评估因素，都是个体化肿瘤治疗性疫苗研发企业需要解决与分析的重要关键点。CDE还提出针对个性化或自体疫苗，其制备时间较长，受试者可能在等待治疗期间出现疾病复发或进展。对于自体来源的治疗性疫苗产品，由于各种来源材料和/或制造原因，少数受试者还可能因生产失败无法接受疫苗治疗。因此，该指南建议申办者应尽量在确证性临床试验开始之前，完成疫苗生产工艺的优化，提高受试者按预定计划接受疫苗治疗的比例。

陈枢青教授：依据抗原的特异性，肿瘤抗原主要分为肿瘤特异性抗原（TSA）和肿瘤相关抗原（TAA）。TSA只存在于癌细胞表面，而在正常组织中不表达；TAA通常在肿瘤细胞中有很高的表达，而在正常组织中低表达。

全球首个治疗性肿瘤疫苗 Melacine 由 Corixa 公司原研，于1999年在加拿大上市，用于晚期黑色素瘤的治疗。后续GSK、默克、赛诺菲在内的药企巨头都在癌症疫苗领域投入重金研发癌症疫苗。2011年前后，肿瘤疫苗产品的研发达到一段黄金期。然而，2013年下半年以来，多个重磅疫苗的三期临床试验遭遇滑铁卢，即便是被FDA批准上市的首个肿瘤疫苗Provenge，也因为有效性和成本的问题被收购。从研发策略来看，这些疫苗选择的都是TAA。由于TAA是机体自身具有的蛋白（只是在癌症细胞上大量表达而已），患者对这些抗原早就有“中枢免疫耐受”，因此无论怎样刺激，也不能达到目标疗效。所以TAA并非理想“抗原”。

新生抗原（neoantigen，纽安津即为该单词的音译）仅存在于肿瘤细胞，是TSA中的一类，其可通过多种机制发生，比如突变多肽、异常基因表达、病毒感染和异常转录后修饰。相较于TAA，新生抗原除了具有高度肿瘤特异性，通常还有更强的免疫原性和更好的主要组织相容性复合体（MHC）亲和性，并且不受中枢免疫耐受性的影响，因此在肿瘤临床治疗应用上具有极大的潜力。从2013年Rosenberg团队率先利用外显子技术在肿瘤细胞系上发现肿瘤新生抗原并验证了其能激起机体免疫反应至今，基于新生抗原的个体化肿瘤疫苗已经得到了巨大的发展。已有动物试验和临床研究结果表明，如果肿瘤新生抗原能成功地被抗原递呈细胞以抗原-MHC复合物的形式呈递至细胞表面，再被T细胞的TCR所识别并与之结合，即可能激活这些T细胞特异性地杀伤肿瘤细胞并产生免疫记忆效应，从而部分或完全消退肿瘤并有效预防肿瘤复发。

新生抗原肿瘤疫苗与其他治疗性肿瘤疫苗的开发过程的最大不同即在于需要鉴定获得针对患者个体化的肿瘤新生抗原。其他治疗性肿瘤疫苗可根据已提前确认的肿瘤抗原靶点，按照优化的生产工艺制备得到可长期贮存的off-the-shelf产品。而个体化新生抗原肿瘤疫苗制备的第一步是利用人工智能分析模型，对比分析患者肿瘤组织与正常组织的DNA和RNA测序信息，通过MHC亲和力、抗原免疫原性、潜在毒性、T细胞激活能力、肿瘤细胞杀伤能力等多维度的建模预测，从获得的肿瘤突变信息中鉴定优选出肿瘤新生抗原，用于后续个体化疫苗的设计以及制备生产。由此可见，如何高效、准确、快速地鉴定得到新生抗原是开发个体化新生抗原肿瘤疫苗需要解决的第一个问题。此外，由于肿瘤患者通常疾病进展快，而个体化疫苗与off-the-shelf产品相比，制备耗时长，如何开发出普适性强、能够在短时间内、高成功率地生产不同序列的疫苗产品的生产工艺，是需要解决的第二个问题。最后，由于肿瘤患者的异质性，在对患者开展治疗后，怎样选取合适的生物活性标志物与临床疗效指标，评估生物活性标志物与临床疗效的相关性，探索标志物的疗效预测或预后价值的相关性，也是需要解决的问题。

医药魔方Pro：纽安津是如何克服“新生抗原疫苗”开发挑战的？

陈枢青教授：纽安津公司核心团队自2009年开展肿瘤新生抗原研究，是全球最早基于新生抗原研发个体化免疫治疗新药的公司之一，公司致力于通过领先的人工智能分析技术开发个体化肿瘤免疫治疗产品，目前也已经搭建了生物信息人工智能分析、个体化疫苗制剂、精准免疫治疗监测三大自主研发核心技术平台。目前已通过140多次免疫多肽组质谱实验以及研究者发起临床试验，获得近80万条递呈抗原序列和1500多条新生抗原免疫原性数据。同时利用人工智能算法，开发了一款iNeo智能分析软件，能够实现从原始测序数据分析、体细胞突变鉴定、HLA分型鉴定、新生抗原多肽预测及优选、到最终疫苗多肽序列设计的一站式全自动分析。真实临床试验患者随访的ELISpot实验结果已经有力地证明，iNeo智能分析软件的新生抗原预测及优选的有效率高达82%。可以说纽安津在新生抗原鉴定及优选方面已达国际领先水平。

我们布局了基于新生抗原的肿瘤个体化多肽疫苗、特异性T细胞产品、个体化mRNA疫苗、多肽自组装疫苗以及一系列通用型疫苗等管线。针对我们的第一款产品iNeo-Vac-P01（肿瘤新生抗原个体化多肽疫苗），公司研发人员对真实临床患者的样本进行分析设计，得到新生抗原多肽疫苗序列，再以这些疫苗序列为基础摸索优化不同序列的多肽合成制备工艺以及疫苗制剂生产工艺，最终得到了普适性强、可在4-6周内完成产品制备、满足患者临床需求的新生抗原多肽肿瘤疫苗生产工艺。

医药魔方Pro：公司官网称，纽安津的个体化肿瘤新生抗原多肽疫苗iNeo-Vac-P01已在多家知名三甲医院完成研究者发起的临床试验。新生抗原疫苗作为一种全新的治疗手段，先前开展科研临床试验的过程中遇到了哪些挑战？

陈枢青教授：我们团队开发的第一款个体化肿瘤治疗性疫苗——iNeo-Vac-P01（肿瘤新生抗原个体化多肽疫苗）自2018年1月与浙江大学附属医院合作开展了7项科研临床研究，治疗患者70+例，相关临床研究结果已发表在国际顶尖临床医学期刊Clinical Cancer Research及免疫前沿杂志Frontiers in Immunology，自2018年连续五年分别在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会、美国癌症研究协会（AACR）、美国癌症免疫治疗学会 (SITC)、中国临床肿瘤学大会（CSCO）上报道临床研究结果。基于上述临床研究，纽安津生物已收集1500+条多肽疫苗的实际临床反馈，建立了国内最大的新生抗原个体化免疫治疗临床研究随访数据库，为新生抗原疫苗设计与算法开发提供了丰富数据参考。

团队于2020年5月在Clinical Cancer Research上正式发表了全球首个针对标准治疗失败的晚期泛癌种实体瘤患者的新生抗原多肽疫苗单药治疗的临床试验结果。在论文报道的入组受试者中，超过70%为经过3线及以上治疗失败的晚期患者。所有患者在常规疗程内均无严重不良反应，总体疾病控制率（DCR）为71.4%；38.1%的受试者病灶在新生抗原多肽疫苗治疗过程中出现缩小，最大缩少比例为16.7%，明显优于历史数据；通过治疗后患者外周T细胞的ELISpot实验，高达80%的疫苗多肽能够被检测到抗原特异性的T细胞识别；证明了基于新生抗原的个体化肿瘤疫苗的安全性及有效性。

2021年8月，团队在浙江省人民医院开展的《基于新生抗原的个体化肿瘤疫苗用于标准治疗失败的晚期胰腺癌患者可行性、安全性及初步有效性研究》的临床试验结果发表于Frontiers in Immunology杂志。所有受试者均未出现严重的疫苗相关副反应；OS、疫苗相关OS以及PFS的平均值分别为24.1，8.3和3.1个月，明显优于历史数据。

每个患者的遗传背景和肿瘤组织学都不同，导致疫苗制剂不同，在异质性患者群体中分析临床试验结果可能格外困难。因此，在肿瘤治疗性疫苗的临床试验中选择哪些患者群体作为受试者，以及临床研究中如何设计观察指标是个体化肿瘤治疗性疫苗临床研究中遇到的挑战。

医药魔方Pro：关于iNeo-Vac-P01，最近有新进展可以分享吗？

陈枢青教授：2022年9月29日，纽安津生物在Frontiers in Immunology杂志发表了题为“Combination Treatment of Radiofrequency Ablation and Peptide Neoantigen Vaccination: Promising Modality for Future Cancer Immunotherapy”的临床研究。结果显示：如果晚期泛癌种患者在接受iNeo-Vac-P01治疗前6个月内进行了局部射频消融治疗（RFA），则能够进一步改善肿瘤微环境并提升临床疗效。团队也通过小鼠模型验证了RFA与iNeo-Vac-P01的抗肿瘤协同作用；同时还进一步发现RFA与iNeo-Vac-P01以及免疫检查点抑制剂三者联合治疗可进一步增强抗原特异性免疫应答，提升肿瘤抑制作用，为标准治疗失败的晚期实体瘤患者提供了可行、有效的免疫联合治疗新方案。

医药魔方Pro：总体来看，目前国外及国内肿瘤治疗性疫苗开发分别处于怎样的阶段？今年该领域有值得关注的新成果吗？

陈枢青教授：总体来看，虽然国内外近十年来均无新的肿瘤治疗性疫苗获批上市，但是国外肿瘤治疗性疫苗的开发在数量和临床试验进度方面均领先于国内。今年8月发表在Nature Cancer杂志的题为 “Cancer vaccines: the next immunotherapy frontier”的综述文章汇总了针对不同肿瘤抗原类型的肿瘤疫苗的产品开发现状。文章表明目前针对已确认的共享抗原开发的肿瘤疫苗，无论从数量和临床试验进度来看仍领先于针对个体化新生抗原开发的肿瘤疫苗。

今年肿瘤治疗性疫苗尤其是个体化新生抗原肿瘤疫苗领域除了纽安津与上述团队外，也有不少其他团队发表了值得关注的新成果。例如，丹麦的Inge Marie Svane团队发表了采用带有CD8+ T细胞诱导佐剂CAF®09b（以脂质体为基础的阳离子佐剂产品）的个体化新生抗原多肽疫苗EVX-01联合PD-1单抗药物治疗晚期转移性黑色素瘤患者的临床研究结果，证明了EVX-01产品的可行性与安全性，并且在接受疫苗治疗的5位病人体内都发现了持久的EVX-01特异性T细胞反应。5例患者中有3例经评估为OR（2名PR，1名CR）；这些结果展示出EVX-01与PD-1单抗联用产生的抗肿瘤潜能。

医药魔方Pro：展望未来3-5年，您认为肿瘤治疗性疫苗研发会取得怎样的突破？您给纽安津制定了怎样的发展目标？

陈枢青教授：展望未来3-5年，随着肿瘤治疗性疫苗尤其是新生抗原肿瘤疫苗被越来越多的公司及研究机构所关注，会有更多的研究者加入到该技术的开发中，从而推动该领域的快速发展。按照现在的临床研究进展速度，预计国内外会有多个肿瘤治疗性疫苗将于未来5年申请上市，从而使更多的肿瘤患者获益。

全球来看，目前已有25个针对肿瘤新生抗原的个体化药物获得FDA或EMA批准进入临床研究阶段，其中与纽安津iNeo-Vac-P01同为多肽类的占比最高，有6个（2个已进入II期临床试验）。且其临床研究结果已陆续披露，预计最快的同类产品将于明年提交上市申请。纽安津的第一款个体化肿瘤治疗性疫苗——iNeo-Vac-P01目前已完成pre-IND沟通会议，准备近期就提交IND申请。

对纽安津来说，我们要踏踏实实做研究，利用真实实验数据来验证人工智能分析结果的准确性，不断提高算法的水平，研发不同形式的新生抗原疫苗，寻找最合适的临床适应症，让患者的肿瘤得以治愈。另一方面新生抗原不仅是肿瘤的治疗靶点，也是其他难治性疾病的靶点，如糖尿病、动脉粥样硬化、早老痴呆症等，我们要把新生抗原的预测算法做到最优，逐步研发治疗这些疾病的药物，成为一家拥有硬科技平台技术的公司。